理论：早期血糖达标带来糖尿病患者临床获益
目前，中国糖尿病患者人数已居世界首位，流行趋势同步全球。2021年IDF糖尿病地图显示，全球20-79岁人群中约5.37亿人患有糖尿病，而中国糖尿病患者人数多达1.4亿[1]。糖尿病患病率的快速增长已给社会和经济发展带来非常沉重的负担。糖尿病防治领域循证医学证据的不断更新推动了糖尿病治疗理念的变革，T2DM的防治目标从降糖为中心转变为预防与延缓糖尿病及并发症的发生进展[2]。
图1. 2型糖尿病的三级预防
经典的UKPDS研究和DCCT研究证实糖化血红蛋白(HbA1c)与糖尿病并发症密切相关，HbA1c水平的降低可减少糖尿病并发症的发生发展[3-4]。1型糖尿病（T1DM）患者HbA1c每降低1%，糖尿病微血管并发症风险也发生显著降低[3]；T2DM患者HbA1c每降低1%，糖尿病并发症及全因死亡风险显著降低[4]。这样的结果使人们认识到控制血糖的重要性。2022年UKPDS研究44年随访结果公布，与常规治疗组相比，接受磺脲类/胰岛素强化治疗的受试者任何糖尿病相关终点事件的发生比例降低了10%，心肌梗死风险降低了15%，微血管并发症风险降低26%，全因死亡风险降低了11%[4-6]。这充分证实了早期良好血糖控制对于T2DM患者远期的微血管和大血管获益，提示代谢记忆效应的持续存在，在T2DM患者中临床降糖治疗应尽早启动。血糖的控制在糖尿病代谢管理中具有重要的意义。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》提出HbA1c控制目标应遵循个体化原则，推荐大多数非妊娠成年T2DM患者HbA1c的控制目标为<7%。若血糖控制不达标，需及时调整治疗方案。T2DM是一种进展性疾病，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强[2]。《2023美国糖尿病协会(ADA)指南》建议选择疗效足够的降糖药，以达到并维持血糖目标。在低血糖高风险人群中，优先考虑避免低血糖。通常，降糖疗效更高的药物达到控糖目标的可能性更高。
实践：随机对照研究（RCT）到真实世界研究（RWS）胰岛素助力早期血糖达标
随着时代不断发展，循证医学证据链变得愈加完善和丰富。RWS作为RCT的有效验证和拓展补充，越来越受到重视，已成为循证医学完整证据链中的重要一环。RWS属效果研究，重在外部有效性，反映了真实临床实践中药物的实际疗效。在糖尿病领域，RWS应用广泛，通过真实世界数据探讨糖尿病以及降糖药物在真实临床实践中的多个维度。如病因和流行病学研究，降糖药物使用模式研究及降糖药物对临床相关结局的疗效、安全性[7]。
随着创新药物的不断突破，新型胰岛素制剂的临床应用，能更好地帮助患者控制血糖，有助于延缓并发症的发生和发展，改善糖尿病患者的生活质量。作为全球首个可溶性双胰岛素制剂，德谷门冬双胰岛素（诺和佳）由70%的德谷胰岛素（基础胰岛素）和30%的门冬胰岛素（餐时胰岛素）组成，兼顾空腹血糖（FPG）与餐后血糖控制。无论在制剂中还是皮下注射，德谷胰岛素均可形成稳定的可溶性多六聚体，门冬胰岛素则以单体形式存在，两种活性成分均保持独立的化学稳定性。皮下注射后，门冬胰岛素迅速形成葡萄糖输注率曲线的明显峰值，而德谷胰岛素则缓慢、持续释放，达到“双相单峰”，更好模拟生理胰岛素分泌，带来了一种全新的T2DM治疗模式，有助于早期血糖达标。
大量RCT证实，无论是口服降糖药物（OAD）失效后起始胰岛素治疗，还是由其他胰岛素转换，德谷门冬双胰岛素均能兼顾有效性、安全性。BOOST JAPAN研究表明，在既往OAD治疗效果不佳的T2DM患者中，与每日一次甘精胰岛素相比，起始德谷门冬双胰岛素每日一次治疗的患者HbA1c控制更优，HbA1c安全达标率更高，并且在基础胰岛素剂量减少30%的情况下，与甘精胰岛素有相似的FPG控制水平，且晚餐后血糖控制更优[8]。Start Twice Daily研究表明，既往OAD治疗效果不佳的T2DM患者，起始每日两次德谷门冬双胰岛素治疗，与起始预混胰岛素门冬30治疗相比，两组HbA1c降幅相似的情况下，德谷门冬双胰岛素FPG控制更优。在安全性方面，德谷门冬双胰岛素组与门冬30组比较，患者总体确证性低血糖事件发生风险减少54%，夜间确证性低血糖事件发生风险减少75%[9]。一项荟萃分析纳入6项德谷门冬胰岛素与甘精胰岛素U100/U300比较的RCT，结果显示德谷门冬双胰岛素：HbA1c控制更优、总体低血糖相似、夜间低血糖显著更少[10。
图2. 德谷门冬双胰岛素的降糖效果
德谷门冬双胰岛素RWS相继开展，持续完善着这一新型胰岛素的循证证据。ARISE研究是一项全球多中心、前瞻性、非干预性的RWS，旨在观察T2DM患者起始或转换为德谷门冬双胰岛素每日1针或2针治疗的临床结局。研究共入组6个国家1102例T2DM患者，平均年龄58.6岁，平均病程13.3年，平均HbA1c 9.8%。应用德谷门冬双胰岛素的患者35.1%为口服药物控制不佳起始胰岛素治疗的患者，由基础胰岛素或预混胰岛素转换为德谷门冬双胰岛素的患者占比56.7%。其中，52.2%的患者每日注射1次(QD)德谷门冬双胰岛素治疗，47.6%的患者采用每日2次(BID)的给药方案。采用德谷门冬双胰岛素治疗的原因以改善降糖疗效、降低低血糖风险、给药方案灵活、更少注射次数为主。结果显示：起始德谷门冬双胰岛素QD或BID治疗后，患者平均HbA1c显著降低1.4%（P<0.0001），FPG降低2.7 mmol/L；德谷门冬双胰岛素治疗后，整体低血糖、严重低血糖发生次数均显著减少[11-12]。综上，德谷门冬双胰岛素在临床实践中同样观察到可作为胰岛素起始治疗的优选用药。此外，印度和土耳其的真实世界证据进一步证实德谷门冬双胰岛素疗效确切,耐受性良好[13-14]。另一项开放标签、多中心、非干预性、前瞻性研究来自马来西亚，纳入2019年8月至2020年12月期间接受德谷门冬双胰岛素的T2DM患者，治疗26周。主要终点是HbA1c水平从基线到研究结束的变化。结果显示，在纳入的182名患者中，159名(87.4%)完成了研究。从基线到结束，HbA1c和FPG显著降低，分别为1.3%和1.8mmol/L[15]。再次证实起始德谷门冬双胰岛素治疗可显著改善血糖控制。
《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐双胰岛素类似物可作为胰岛素起始治疗的选择之一[2]。《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》指出，德谷门冬双胰岛素每日注射1~2次，与多次胰岛素注射疗效相当，注射次数少，患者用药依从性较高，并在老年糖尿病患者中具有与非老年患者相似的药代动力学、疗效和安全性。指南充分肯定了德谷门冬双胰岛素在老年T2DM患者中的优势，并推荐其为胰岛素起始治疗的选择之一[16]。中国《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见》详细介绍德谷门冬双胰岛素用于胰岛素的起始治疗时机及原则。德谷门冬双胰岛素可在一次注射中提供基础胰岛素和餐时胰岛素，与基础胰岛素相比，血糖控制更优且不增加低血糖风险；与基础-餐时给药方案相比，在达到相当疗效的前提下低血糖风险更低、注射次数和剂量更少。临床证据支持在多种临床场景下使用德谷门冬双胰岛素，并可用于胰岛素的起始治疗[17]。
策略：胰岛素治疗策略性思考及临床使用的挑战和对策
早期血糖达标有助于延缓糖尿病并发症的发生发展。胰岛素是控制血糖的重要手段。然而，多项研究表明，我国真实临床实践中胰岛素治疗起始延迟，这种状况历经十余年仍持续存在[18-23]。是什么原因阻碍了胰岛素的及时应用呢？
真实临床实践中，T2DM患者胰岛素的使用面临四重挑战，包括：起始延迟、方案调整不到位、持续性不足和依从性差[24]。胰岛素使用的挑战与多方面因素密切相关，包括心理性胰岛素抵抗、胰岛素使用经验、胰岛素调整方案、血糖监测、医疗资源、患者的糖尿病知识水平、患者的自我管理能力、低血糖风险、注射装置、医患沟通等[2,24-29]。值得深思的是，面对T2DM患者胰岛素使用中的多重挑战，如何走出困境，采取哪些策略才能不断规范并优化胰岛素应用呢？
策略一：开展胰岛素针对性的教育和咨询
胰岛素针对性的患者教育和咨询：个性化、系统性、循序渐进的教育，解决患者的困惑，与患者沟通控制目标和治疗方案的选择[2,24,26,30]
图3. 胰岛素针对性的教育和咨询
策略二：利用数字化技术，推进糖尿病数字生态系统的建立
糖尿病数字生态系统的构建是数字健康在糖尿病领域的重要体现，诺和笔6具有记忆功能，记录胰岛素注射的剂量和时间，可连接功能：支持NFC功能，可以连接到智能手机等设备，允许用户通过APP查看既往胰岛素注射数据，实现注射行为的可视化和数字化[31-36]
图4. 糖尿病数字生态系统和智能型胰岛素笔
策略三：规范化治疗路径
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版)》推荐胰岛素起始治疗的时机：T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，尽早(3个月)开始胰岛素治疗[2]。《成人T2DM基础胰岛素临床应用中国专家指导建议(2020版)》推荐个性化的血糖控制目标：应用基础胰岛素时的血糖控制目标应根据个体化原则，综合考虑患者年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况后制定[37]。《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》建议个体化胰岛素治疗方案：在起始胰岛素治疗前，需要充分考虑老年糖尿病患者的整体健康状态、血糖升高的特点和低血糖风险等因素，权衡患者获益风险比，个体化选择治疗方案[16]。
策略四：选择兼顾有效性、安全性和依从性的治疗药物
胰岛素的发现及临床应用终止了糖尿病无药可医的局面，得到各类相关疾病指南的推荐。胰岛素治疗中潜在的低血糖风险、血糖变异性和治疗依从性等多方面的问题导致胰岛素起始治疗不够积极、不够及时的情况。随着胰岛素制剂的不断创新，新型胰岛素类似物制剂、双胰岛素类似物、基础胰岛素GLP-1RA联合制剂陆续上市，模拟生理性胰岛素分泌，有效性、安全性和依从性不断提升，克服常规胰岛素治疗的多种局限性，为糖尿病患者安全、便捷、稳定控制血糖提供了良好的治疗选择。2020年HbA1c检测网数据显示，38.4%的中国T2DM患者空腹及餐后血糖均高，43.1%的患者仅餐后高血糖，18.5%的患者仅空腹高血糖[38]。《中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识》指出，中国T2DM伴餐后血糖升高的患者比例高，控制餐后高血糖对于HbA1c达标非常重要[39]。餐后血糖升高与糖尿病大血管和微血管并发症的发生风险密切相关。因此，兼顾空腹和餐后血糖控制是我国T2DM患者控制总体血糖安全达标的重要方法。
总结
糖尿病管理策略需以患者为中心，“血糖达标”作为“基石”，早期良好的血糖控制，带来临床获 益；选择降糖疗效更优的降糖药物，有助于实现和维持血糖达标。真实临床实践中存在胰岛素起始延迟，方案、剂量调整不足，依从性和持续性差的四重挑战，需要多方共同努力，开展胰岛素针对性的教育和咨询、利用数字化技术、规范胰岛素治疗路径、选择兼顾有效性/安全性和依从性的治疗药物等综合措施，及时规范使用胰岛素，改善糖尿病患者的血糖管理。临床工作中，早期起始德谷门冬双胰岛素是控制血糖平稳的有力武器，将为患者带来更多获益。
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