近年来，以肥胖和 2 型糖尿病为代表的内分泌代谢系统疾病已成为严重威胁人类健康的重大公共卫生问题。《柳叶刀》的一项研究指出，2022 年全球肥胖人口已突破 10 亿，占全球总人口的八分之一，且这一趋势仍在持续上升。肥胖不仅显著增加个体罹患心血管疾病、癌症等多种重大疾病的风险，也给公共卫生体系带来了沉重负担。2 型糖尿病在全球范围内也呈持续攀升趋势。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021 年全球 20–79 岁的成年人中约有 5.89 亿人患糖尿病，占全球成人总数约 10.5%，预计到 2045 年患者将增至约 7.8 亿人，占比超过 12%，这意味着几乎每 9 名成年人中就有 1 人受累，其中大部分为 2 型糖尿病。

随着全球老龄化、城市化、久坐生活方式以及高热量饮食的普及，未来几十年，2 型糖尿病的患病率还将持续上升，并将带来更大的心血管、肾脏、神经及眼底疾病负担。内分泌代谢系统疾病迫切需要依托大规模人群遗传学获取高质量证据，识别可用于预防、早筛与精准干预的新分子靶点。

2025 年 10 月 10 日，昌平实验室赵亚杰联合英美多个研究团队，在 Nature Genetics 期刊发表题为：Population-scale gene-based analysis of whole genome sequencing provides insights into metabolic health 的研究论文。

该研究整合英国生物样本库（UK Biobank，N=489941）与美国“我们所有人” 研究（All of Us，N=219015）两大队列的超过 70 万人的全基因组数据，系统解析与肥胖和 2 型糖尿病相关的罕见功能变异，新发现多个与内分泌代谢系统疾病相关风险基因，并在独立人群完成复现。

该研究首次报告：胰岛素信号通路关键基因 IRS2 的蛋白截断突变（PTV）呈现 “双重致病效应” ，显著增加 2 型糖尿病风险，并且独立于糖尿病状态与肾功能减退相关，为 “代谢-肾脏” 共病机制提供了新的遗传学证据。

该研究通过系统性比较全基因组与全外显子组数据发现，全基因组不仅能够识别非编码区变异，在编码区变异的识别效力上也显著优于全外显子组，对未来人群研究具有重要参考价值。长期以来，群体遗传学研究多以族裔为单位展开，且以欧洲人群为主，其他族裔因样本量不足常被排除在分析之外。

该研究则采用多族裔人群混合分析策略，不仅显著扩大了样本规模、提高了对罕见变异携带者的检出率和统计学效能，还证明了相同基因在不同族裔中具有一致的功能。依托这一策略，该研究发现了多个此前基于欧洲人群外显子组数据未能识别的潜在致病基因，其中包括与高体重指数（BMI）显著相关的 RIF1、UBR3、TNK2，以及与 2 型糖尿病风险增加相关的 IRS2、UBR3、NAA15、RMC1 等。进一步验证显示，RIF1、UBR3 与 BMI 关联在与美国 “我们所有人” 研究中得到证实，IRS2、UBR3、HNF4A 与 2型糖尿病的关联亦被复现，凸显了这些潜在致病基因在跨人群研究中的可重复性。

研究团队还发现，IRS2 蛋白截断突变（PTV）不仅提升增加 2 型糖尿病风险，还伴随肾小球滤过率（eGFR）明显下降，并使慢性肾病风险升高约四倍。这一肾脏表型效应在调整糖尿病影响后依然存在，提示 IRS2 在维持肾功能方面具有独立作用。IRS2 编码胰岛素受体底物-2，是胰岛素-IGF-1 信号通路的核心转导分子。IRS2 变异携带者更特异性地损伤胰岛 β 细胞功能，并干扰肾脏局部的胰岛素-IGF-1 信号传递，从而影响葡萄糖耐受性并破坏肾小球滤过屏障的稳态。

该研究揭示 IRS2 PTV 可同时驱动 2 型糖尿病患病风险和肾功能损害，证实了胰岛素-IGF-1 级联是连接胰腺 β 细胞与肾小球足细胞的关键枢纽，为深入解析 2 型糖尿病-慢性肾病共病的分子机制及未来靶向干预提供了坚实的遗传学依据。

该研究再次证明了基于大型人群队列数据在系统性揭示生物学新机制、筛选潜在治疗靶点方面的巨大潜力，并为后续同类研究提供了重要参考范式。