糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者常见的并发症之一。国际糖尿病联盟发布的糖尿病地图显示，预计到2045年，DR患者将超过1.6亿例 ［ 1 ］ 。DR是眼科常见的致盲性眼病，临床上早期诊断和及时干预对于预防DR导致的视力丧失至关重要。DR发病机制较为复杂，目前普遍认为由血糖升高引起的神经损伤介导的视网膜血管病变是DR的主要发病机制 ［ 2 ］ ，检测视网膜血管的异常是对DR诊断和分期的重要手段。目前常用的视网膜血管检查方法包括眼底彩色照相、荧光血管造影等。其中眼底照相是DR筛查的常用方法，只能提供视网膜表面的形态信息，直观但无法观察到视网膜内部的微血管结构，微小病变和早期改变容易漏掉。荧光素眼底血管造影（fundus fluorescence angiography，FFA）具有动态观察血流变化，清晰显示眼底血管形态，准确判断病变位置和程度等优势，仍是临床DR诊断的主要方法，但因其有创性操作、耗时长、费用高以及部分患者对造影剂有不良反应等问题限制了其在临床的普及应用 ［ 3 ］ 。
光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）技术的出现为DR的诊断带来了新的方法，它具有高分辨率成像，可以分层显示视网膜内部的微血管结构，并可以定量分析病变的严重程度，同时为无创性检查，为DR的诊疗和研究提供精准的依据。并且OCTA还在不断发展完善更多的功能和以应用满足临床工作的需求。本文就DR诊疗中OCTA的应用进行综述。
一、OCTA技术概况
光学相干层析成像（optical coherence tomography，OCT）技术于1991年由麻省理工学院的Huang等 ［ 4 ］ 首次提出。它是基于弱（低）相干光干涉测量法的基本原理 ［ 5 ］ ，通过扫描得到生物组织内部微结构的横断面图像。因为眼睛具有独特的光传导特性，非常适合OCT，1995年OCT正式用于眼科临床，主要用于眼部疾病的诊断，如黄斑裂孔、青光眼、眼底病变、角膜疾病等在OCT技术的基础上，通过技术创新和算法改进，产生了OCTA。OCTA利用视网膜血管中流动的红细胞与其周围相对静态组织所产生随机干涉光谱的差别，通过对同一个部位进行连续多次扫描，对同一点多次OCT信号强度进行处理后构建出视网膜微血管网。便于理解，可以想象成一个来自红细胞的反向反射的OCT信号，因为红细胞处于运动状态，信号也随之变化，而另一个来自视网膜静态结构的反向反射的OCT信号，信号则相对稳定，在同一位置进行重复扫描即可区分运动与静态的组织，因此，OCTA本质上也是一种视运动对比图像 ［ 6 ］ 。
二、OCTA在眼科的应用
OCTA可以对视网膜和脉络膜血管进行实时成像，已被广泛用于识别并诊断多种眼底疾病。OCTA具有高分辨率、高效、可重复和无创等特点，已广泛应用于视网膜血管疾病中，如DR、视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎、视网膜动脉闭塞和年龄相关性黄斑变性等，是眼部组织结构定量和定性评估的重要工具。FFA分辨率低、耗时长且可能还会有全身的不良反应，与FFA相比，OCTA不需要注射染料，避免了可能会发生的过敏等不良反应，有研究表明，FFA对毛细血管密度的评估比基于组织学的评估少约50% ［ 7 ］ ，FFA无法显示视盘毛细血管的血流密度的变化，OCTA弥补了这一缺陷，但OCTA在检测微动脉瘤方面不如FFA ［ 8 ］ ，总之，OCTA的快速、无创，可以定期反复检查，为眼科疾病诊疗带来新的突破。在视网膜病变中的微血管瘤（microaneurysms，MA）、无灌注区面积（non-perfusion area，NPA）等的检测中清晰准确，分层明显 ［ 9 ］ ；在视网膜静脉阻塞的病变中能清晰显示阻塞部位及范围，评估病变严重程度 ［ 10 ］ ；可以精确诊断黄斑变性、黄斑水肿等病变的范围和解剖位置，观察黄斑区血管形态及异常变化，为疾病分型提供依据。同时定期进行OCTA检查，可以连续观察视网膜及黄斑区病变的发展情况，如新生血管的生长情况、病变进展范围的大小等。并且对于接受激光治疗、抗血管内皮生长因子药物治疗等的患者，可直观显示治疗前后血管的变化，判断治疗是否有效 ［ 11 ］ 。在眼后节的术前评估中，OCTA可以提供详细且准确的视网膜和脉络膜血管信息和定位，帮助医师确定手术方案。例如在视网膜脱离手术中，OCTA可以明确视网膜下液的分布和血管状态，进而提高手术的准确性和安全性。
三、OCTA在DR中的应用
（一）OCTA图像中DR特征的形态学变化
1. MA：OCTA可以动态观察MA的数量、大小和形态变化，评估疾病的进展情况。如Babiuch等 ［ 12 ］ 对糖尿病患者进行了长期的OCTA随访监测，结果发现，MA的变化与疾病进展具有相关性。在DR的早期，OCTA可以检测到高信号点状结构的MA的出现。随着DR的进一步发展，OCTA显示MA的形态和分布发生变化，MA可能会增大、融合，形成更为复杂的病变结构。在DR的晚期，MA可能会破裂，导致视网膜出血和渗出，OCTA可以清晰地显示出血区域的低信号和渗出物的高信号。量化MA的更新变化情况可以作为DR进展的一种客观衡量标准。Enders等 ［ 13 ］ 的研究提出，虽然使用OCTA可以发现许多MA，但其检出率却略低于FFA，这可能是由于OCTA的高速技术限制了MA等主要低流量病变的识别。而Chen等 ［ 14 ］ 运用OCT B扫描、OCT正面图像以及OCTA正面图像相结合的方式可以提高DR中MA的检出率。Hasegawa等 ［ 15 ］ 的研究显示，深层毛细血管网（deep capillary plexus，DCP）中存在高比例的MA，且位于DCP的MA促成了糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的发生。
2. NPA：OCTA可以早期发现和准确评估视网膜NPA，对于DR的治疗和预后至关重要。OCTA能够准确检测出NPA位置和范围，可以对NPA的大小、形态等进行定量测量，通过连续观察，评估DR病情的发展和治疗效果 ［ 3 ， 16 , 17 ］ 。NPA是DR血管部分的一个关键病理特征，NPA继发的视网膜缺血会导致组织缺氧以及大量信号分子表达的改变，NPA不断增加与DR严重程度的恶化密切相关 ［ 18 ］ 。研究表明，随着糖尿病病程的延长和血糖控制不佳，视网膜毛细血管密度逐渐降低，NPA面积不断扩大，NPA的形成和发展也更加明显。NPA与新生血管的形成有关，新生血管数量与总的NPA、周边NPA相关 ［ 19 ］ 。通过监测这些指标的变化，临床医师可以及时调整治疗方案，延缓疾病的进展。
3.视网膜内微血管异常（intraretinal microvascular abnormalities，IRMA）：在DR的OCTA不同层面的扫描图像中，可观察到异常血管与周边正常血管和组织的关系，在OCTA的平面图像中，IRMA表现为扩张的不规则结构血管，周围伴有毛细血管缺失 ［ 20 ］ 。作为一种三维成像方法，OCTA能够准确定位IRMA在视网膜中的层特异性，从而明确其与新生血管的区分，IRMA表现为不伸入玻璃体的异常扩张和分支的视网膜血管，IRMA与严重的非增殖性DR（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）相关 ［ 21 ］ 。
4.新生血管：新生血管形成是增殖性DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的一个标志，可以通过OCTA进行检查，OCTA图像能够清晰地显示新生血管团的形态、大小、位置等，以及新生血管与周围血管的连接关系，可以发现一些微小的新生血管芽 ［ 22 ］ 。OCTA对视盘新生血管（指发生在视盘上的新生血管）和视网膜其他部位的新生血管（neovascularization elsewhere，NVE；指发生在视盘外的新生血管）的检测率优于彩色照片和FFA。研究发现，NVE的增加与缺血程度显著相关，此外，NVE的生长模式（“圆形”与“分枝”）与缺血相关，圆形生长的缺血程度大于分枝生长 ［ 23 ］ 。
（二）OCTA图像中DR微血管改变的定量测量
1.中心凹无血管区（foveal avascular zone，FAZ）面积和周长：FAZ是视网膜后极部的视锥细胞积聚区，光散射少，是视觉最敏感区域。小毛细血管在FAZ边缘的丧失或缺血与视觉功能的降低有关。在DR中，FAZ扩大是由于邻近血管中毛细血管的丢失而发生的 ［ 24 ］ 。FAZ面积和周长被认为是可以指示糖尿病微血管变化的测量值。Sun等 ［ 25 ］ 在一项队列研究中表明，FAZ面积大小与DR严重程度和进展呈正相关。多项研究表明，随着DR的进展，FAZ周长呈现增大的趋势 ［ 26 ］ 。但FAZ会受眼轴长度、年龄、性别和药物使用等诸多因素的影响 ［ 27 ］ ，不同的个体，其FAZ变异性较大。
2. FAZ圆形度：FAZ圆形度=4πA/P2（其中A是FAZ面积，P是FAZ周长），圆形度越接近1，表示FAZ的形状越接近圆形。FAZ圆形度的个体间变异性低于FAZ面积 ［ 28 ］ ，这可能使得OCTA上的FAZ圆形度在没有纵向数据的情况下，可作为毛细血管脱落和黄斑缺血的指标，更适合用于评估DR的严重程度。通常，严重DME患者，特别是在严重DR中，FAZ圆形度越偏离1，形状越不规则。
3.血管密度（vessel density，VD）：VD通常指对视网膜特定区域进行量化分析后得出的血管面积占总面积的比例，用于描述视网膜微血管系统的灌注情况。与FAZ不同，血管密度与年龄或性别无关，这使得它可能是一种更可靠的测量指标。值得注意的是，VD受图像质量影响，测量和判读时需要通过视网膜厚度进行校正 ［ 29 ］ 。OCTA可将视网膜血管分割为浅层毛细血管网（superficial capillary plexus，SCP）和DCP，在DR患者中，SCP和DCP血管密度通常均会降低，一项研究发现，早期DR患者浅层和深层黄斑区血管密度均显著低于健康对照组 ［ 30 ］ 。Sun等 ［ 25 ］ 研究发现，OCTA检查深层毛细血管丛的血管密度指标对DR进展具有预测价值，DCP血管密度越小，DR病情越重。通过定期进行OCTA检查，可以动态观察DR患者视网膜微血管的变化情况，评估疾病的进展速度。
4.血管长度密度（vessel length density，VLD）：其代表区域内血管长度与面积的比值。VD是一个不考虑血管直径仅考虑单位面积中是否存在血管的量化指标，而VLD减少了大血管的权重，因此可能提高对微血管变化的敏感性，是较VD更为敏感的指标。与VD相比，VLD被认为对毛细血管水平的灌注变化更敏感 ［ 31 ］ 。
5.血管迂曲度（vessel tortuosity，VT）：是一个用于衡量血管形态复杂程度和不规则性的指标，通过特定软件计算得来。高血糖水平会促使视网膜VT发生变化。VT增加在各种疾病和衰老过程中很常见，是视网膜缺血和DR进展的关键指标。VT反映了糖尿病引起的血管形态改变，进而反映血流动力学改变。最近一项研究 ［ 32 ］ 指出，与主血管相比，视网膜分支血管可能与DR的发生和进展更为密切相关，随着DR严重程度的增加，分支动脉迂曲度显著增加。
6.神经纤维层厚度（peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL）厚度：近年来，对DR患者视盘的OCTA研究逐渐成为热点。谢书萍和高自清 ［ 33 ］ 研究发现，DR患者的下方鼻侧及颞侧pRNFL厚度减少。李海东等 ［ 34 ］ 研究也发现，早期DR患者患眼的pRNFL厚度变薄。Hata等 ［ 35 ］ 发现OCTA图像中，视盘旁放射状毛细血管网（radial peripapillary capillaries，RPC）密度与RNFL显著正相关。Vujosevic等 ［ 36 ］ 研究表明，在DR出现以前，视盘的血管形态以及血流密度已下降。Zeng等 ［ 37 ］ 也发现DR患者RPC血流密度出现下降。由此可见，RPC可能是pRNFL的营养来源。通过OCTA对DR患者pRNFL和血流结构的定量分析，为DR的康复随访提供了一定的指导。
（三）OCTA对DR的诊断
1.对早期DR的诊断：Cao等 ［ 38 ］ 研究发现，与健康人群相比，临床未诊断DR者的中央凹周边VD已降低。Agemy等 ［ 39 ］ 对21只对照眼和56只DR眼进行了OCTA，结果显示，与对照组相比，几乎DR所有层VD均显著降低，证明OCTA是评估糖尿病患者视网膜早期病变和监测疾病进展十分有用的工具。除上述横断面研究外，Sun等 ［ 25 ］ 在一项队列研究中表明，多个OCTA参数还可以预测糖尿病患者的DR发生率，尤其是DCP的VD较低者的DR发生风险更高，这提示OCTA参数指标有助于早期DR诊断。在DR早期，MA的出现是一个重要标志，OCTA能够清晰地显示视网膜各层的微血管结构，准确检测到MA的位置、大小和数量。与传统的眼底检查方法相比，OCTA具有更高的分辨率和敏感性，能够发现更小的MA ［ 40 ］ ，为早期诊断提供有力依据。
2.对DR疾病严重程度的判断：OCTA对浅、深层毛细血管丛的定量检测可能与DR严重程度相关，OCTA技术已实现对糖尿病性黄斑缺血毛细血管丛微血管损伤程度的量化评价。Durbin等 ［ 29 ］ 发现，VD、VLD减少与DR恶化相关。秦渊等 ［ 41 ］ 的研究也提示，随着DR的进展，FAZ面积逐渐增大，VD逐渐降低，NPA逐渐增大。DR中，新生血管的形成是个关键点，它是区分NPDR与PDR的分界线，Khalid等 ［ 42 ］ 发现，OCTA对视盘新生血管和NVE的检出率优于眼底彩色照相和FFA，随着DR的恶化，新生血管逐渐增多，并可导致玻璃体出血、网脱等严重并发症。
四、OCTA在DR检测中的进展和展望
OCTA被用来发现DR早期病变和监测疾病进展。OCTA已被证明比眼底照相等检查更敏感，在出现DR表现之前能够更早地检测到血流的变化，可以作为评估DR的重要工具。作为一种无创的新技术，OCTA发展迅速。以前OCTA的标准视野为3 mm×3 mm或6 mm×6 mm，成像范围小。然而在DR患者的疾病早期发现中周或远周毛细血管无灌注是非常重要的，视网膜全范围NPA越大，新生血管越容易形成，DR恶化越重，而标准视野OCTA显然无法满足周围成像的要求。对于大范围的视网膜缺血或NPA，可能无法完整显示。广角OCTA可提供120°甚至更宽的角度范围，它的出现解决了视野有限的问题，广角OCTA可以更早、更大范围地快速检测出病灶 ［ 43 ］ 。由于眼底不同生理结构对应的血管网结构和不同的形态差异，更准确的分层能够对疾病做出更准确的诊断，未来OCTA设备将能对视网膜病变结构进行精准分层 ［ 44 ］ 。运动伪影、投影伪影等可能影响图像质量和诊断准确性，去伪影，提高图像质量和分辨率成为未来的目标。有研究表明，临床试验中53.5%的OCTA包含严重伪影，极大地影响了定量评估的可靠性 ［ 45 ］ ，导致产生伪影的因素有很多，比如技术操作人员的不熟练、患者因视力丧失而无法固视、患者检查过程中运动等，有研究发现了一种深度学习算法，可以自动区分无血管区域和阴影伪影 ［ 46 ］ ，同时，加强对技术人员的培训，并在患者检查时，向患者解释清楚配合的重要性，可以减少因患者运动和配合欠佳导致的伪影产生。也有研究表明，不同的OCTA设备对血管定量的分析有显著差异 ［ 47 ］ ，应仔细选择OCTA设备的类型，以确保适合临床研究或操作的需求。由此可见，OCTA在DR诊疗中仍然存在短板。在逐渐广泛应用OCTA的同时，不能完全抛弃其他眼科成像技术的作用，将OCTA与FFA、眼底照相等相结合，实现多模态成像融合，可以为DR的诊断和治疗提供更全面、准确的信息。相信在不久的未来，OCTA的快速非入侵性会成为眼科成像技术的新主流，而随着技术和设备的飞速发展，利用人工智能技术对OCTA图像进行自动分析和诊断越来越普遍，人工智能算法可以快速识别视网膜病变的特征，如MA、NPA、新生血管等，并对病变的严重程度进行量化评估，为临床医师提供决策支持。我们希望人工智能为未来DR的诊疗和随访提供更多依据和帮助。
综上，OCTA作为一种新型的无创性眼科检查技术，为DR的诊断提供了丰富的信息。它能够直观地显示视网膜微血管的形态和功能改变，有助于早期诊断、病情监测和治疗效果评估。然而，OCTA也存在一定的局限性，在临床应用中应结合其他检查方法，以提高诊断的准确性和全面性。随着技术的不断进步和完善，OCTA在DR的诊断和管理中将发挥越来越重要的作用。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
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