糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最常见的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因。T2DM患者常伴有脂代谢异常，脂肪异位沉积于肾脏、肝脏和胰腺等脏器，而脂肪组织的异位沉积与糖尿病并发症密切相关，其中分脂肪组织布异常在DKD的进展中起着关键的作用 ［ 1 ］ 。
脂肪组织根据其位置和功能的不同可分为：内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）、皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）、肾周脂肪组织（perirenal adipose tissues，PRAT）和肾窦脂肪组织 ［ 2 ］ 。自2011年Lamacchia等 ［ 3 ］ 首次在T2DM患者中证明了肾周脂肪厚度（perirenal fat thickness，PRFT）是DKD的独立预测因素后，进一步的研究证明，相较于其他脂肪组织，PRAT与DKD的关系更为密切 ［ 4 ］ 。现本文就PRAT的结构特点，以及对DKD的影响、相关机制及治疗等方面进行综述。
一、肾周脂肪结构、生物学特性和细胞组成
1.解剖结构：PRAT是围绕在肾脏和肾上腺周围的脂肪组织，位于腹膜后间隙的肾筋膜和肾纤维膜之间，PRAT的上部通过肾筋膜与肾旁脂肪和其他腹膜后组织隔开，PRAT的下部呈倒锥形，未完全被肾筋膜包围，穿过中线与骨盆和另一侧PRAT相连接 ［ 5 ］ ；PRAT通过肾纤维膜与肾实质分离，而肾旁脂肪与肾脏相对较远，位于肾脏的后外侧，缺乏肾筋膜此类的覆盖物 ［ 6 ］ 。肾窦脂肪位于肾脏的内侧，是局限于肾窦和肾纤维膜的肾血管周围脂肪组织 ［ 7 ］ （ 图1 ）。
图1 肾脏相关脂肪组织解剖示意图
2.细胞组成：PRAT独特的脂肪细胞成分也奠定了与其他脂肪组织不同的生理和功能特征基础，人类PRAT已被证明是一种与VAT具有相同的发育起源、基因谱类似于SAT，但与SAT及经典的VAT又有明显区别的特殊脂肪组织 ［ 5 ］ 。相较于主要由白色脂肪细胞（white adipocytes，WAC）组成的其他腹部脂肪组织，PRAT是由WAC及棕色脂肪细胞（brown adipocytes，BAC）和米色脂肪细胞共同构成的 ［ 7 ］ ：附睾、肠系膜和腹膜后脂肪组织等VAT主要由WAC组成，而BAC通常存在于SAT中（如腹股沟、颈深部）。与经典的VAT不同，目前许多研究发现PRAT中存在大量且具有活性的BAC ［ 8 , 9 ］ 。成人的BAT具有活性的异质性，肾周BAC的活性和肩胛骨周围典型的BAC相似 ［ 8 ］ ，而诱导基因表达可能略有不同，可能因为它们的不同来源 ［ 9 ］ 。
WAC以甘油三酯的形式储存能量，并在饥饿时分解成脂肪酸和甘油，而BAC通过解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）介导的途径以热量形式释放化学能来维持体温，是抵御低温的防御机制；提高棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）的活性或促使白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）向BAT转化（WAT褐变）有助于改善胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖等问题 ［ 8 ］ 。
尽管PRAT起源于前脂肪细胞，但它在人类出生后经历了从BAT到WAT的渐进性转变。在人类1~11个月时，PRAT主要是BAC，WAC则仅在其外围形成一层薄薄的覆盖 ［ 10 ］ ，随着年龄的增长，成年人的PRAT中WAC占据了主导地位，只有一小部分具有多房形态的BAC保持一定的活性，主要集中在交感神经纤维密集分布的肾门周围和肾上腺附近 ［ 5 ］ 。然而PRAT中表达UCP1的BAC存在个体差异性，最近一项针对西伯利亚（世界最寒冷的地区之一）成年人的研究 ［ 11 ］ 发现，在尸检PRAT中的BAC高达约40%，主要在户内活动的女性PRAT中存在着大量象征WAC向BAC转化的单房UCP1免疫反应性细胞，而多在户外活动的男性PRAT中存在大量多房BAC，且具有更强烈的UCP1免疫反应性，这支持了PRAT在寒冷条件下可以转化为BAT的观点，也验证了PRAT具有异质性的特点 ［ 5 ］ ，可以作为将来针对肥胖和相关代谢障碍特异性治疗的主要靶点。此外，PRAT是间充质干细胞的储存库，间充质干细胞可以与多种免疫细胞相互作用，负向调节免疫活性 ［ 12 ］ ，这一潜在的免疫调节机制可用于改善炎症性疾病及肾脏疾病的治疗效果。
3.生物学特性：与普通的脂肪组织不同，PRAT具有完整的血液循环、淋巴引流及神经调控系统。其血液供应源自多个动脉分支，包括左腹动脉、肾上腺下动脉、肾动脉、腰动脉以及卵巢或睾丸动脉等 ［ 10 ］ ，这些分支交织成密集的吻合毛细血管网络，使PRAT获得充足的氧气与营养支持；PRAT的淋巴管同样广泛分布，肾周淋巴管与肾包膜下淋巴管相通，最终引流至主动脉旁淋巴结 ［ 13 ］ ；肾周神经纤维起源于腹腔-肠系膜上神经节、同侧肠系膜下神经节、肾上腺神经节、主动脉肾神经节、性腺神经节和同侧L1~3交感干神经节 ［ 7 ］ 。因此PRAT独特的解剖学特征、良好的血管供应和致密的神经支配决定了其超越其他内脏脂肪的特性。
同时，PRAT具有活跃的旁分泌和内分泌功能，与其他脂肪组织相比，PRAT合成和分泌更多与能量代谢和炎症相关的脂肪因子和细胞因子，如瘦素、脂联素、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等 ［ 6 ］ 。PRAT合成并释放的脂肪因子（如瘦素和脂联素）是一种调节免疫和代谢的内分泌蛋白，可用于调节胰岛素敏感性和能量平衡，参与心血管疾病及DKD的病理过程。过量的PRAT会表达许多促炎和促纤维化等介质影响肾功能：在高脂高糖喂养的肥胖猪模型中，过量的PRAT分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），从而损害肾动脉内皮功能 ［ 14 ］ ，且对估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）产生影响；在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，PRAT中炎性细胞因子IL-6及纤溶酶原激活物抑制剂1的表达增加，纤溶酶原激活物抑制剂1会促进巨噬细胞介导的炎症、肾纤维化及胰岛素抵抗，从而导致DKD ［ 15 ］ ；另外，对糖尿病前期的大鼠研究发现，即使在代谢功能障碍的早期阶段，PRAT中也发生了类似的局部炎症状态（IL-1β和转化生长因子-β表达增高），从而导致肾脏损伤和功能恶化 ［ 16 ］ 。PRAT的分泌功能使其有可能参与DKD的发展，研究其分泌因子或为DKD治疗的新前景 ［ 16 ］ 。
二、PRAT与DKD之间的联系
目前微量白蛋白尿、eGFR是评估DKD肾脏损伤的主要标志物，现已作为筛查的常规指标。近年来，越来越多的研究发现，脂肪的异常分布与DKD的进展及预后密切相关 ［ 1 ， 17 ］ 。
（一）PRAT过度蓄积与DKD的关系密切
Lamacchia等 ［ 3 ］ 首次证明肾周及肾旁脂肪厚度可以预测T2DM患者eGFR下降，在调整体重指数（body mass index，BMI）和腰围（waist circumference，WC）等因素后，高水平的肾周及肾旁脂肪厚度仍与较低的eGFR之间存在显著独立相关，相反，当调整肾周及肾旁脂肪厚度后，BMI和WC与eGFR无相关性。Chen等 ［ 4 ］ 的研究也证实了这一结论：较低的eGFR与较高的PRFT相关，PRAT是DKD发展的独立预测因素，且在T2DM患者中PRFT对DKD的预测价值高于SAT和VAT。Xu等 ［ 18 ］ 进一步的研究发现，相较于其他肥胖指标（BMI、WC、SAT和VAT等），PRFT与eGFR的相关性更强，并表现出最优的诊断效能。Kono等 ［ 19 ］ 在一项横断面研究中发现，T2DM患者的肾周脂肪体积大于非T2DM患者，在DKD病例中，肾周脂肪体积的积聚与eGFR<60 ml/min独立相关，而在非DKD病例中未观察到这种相关性；这表明相较于非DKD而言，PRAT积聚与DKD的发病及进展过程存在更为密切的联系。Shen等 ［ 20 ］ 更进一步的研究表明，PRFT的增加与尿白蛋白排泄率严重程度呈显著正相关，而与BMI和WC无相关性。Hu等 ［ 21 ］ 的横断面研究发现，在T2DM患者中，PRFT与eGFR的下降及白蛋白尿程度显著相关，PRFT的增加不仅是T2DM白蛋白尿阳性患者的临床特征，也是DKD患者发生蛋白尿的独立危险因素。因此，PRFT可作为早期DKD的一个独立性预测指标。以上研究阐明了PRAT在DKD发病和进展中的独特作用，PRAT可作为DKD早期诊断及预后评估的理想标志物，并有望降低其患病率、延缓疾病进展。
（二）PRAT影响DKD中的作用机制
1.物理压迫：位于肾脏周围的PRAT是唯一被多层结缔组织包裹的脂肪组织 ［ 7 ］ ，过量的PRAT会紧密包裹肾脏并对肾血管和肾实质造成机械性压迫，导致肾血流量减少和肾间质静水压增加，损害肾功能 ［ 3 ］ ；肾实质受压可导致肾内压升高，收缩Henle环的薄袢，并降低肾小管流速，导致肾单位中钠重吸收增加，致密斑中钠的浓度降低，从而导致肾小球高滤过负荷，这是肾小球内高压的前兆，也是DKD的常见驱动因素。肾间质静水压的增加也会压迫肾髓质导致肾小管受压，从而减慢肾小管流速并增加Henle环中的液体、钠和尿酸盐的重吸收 ［ 3 ］ ，刺激肾素分泌，最终加重肾功能的损害。
2.合成与分泌：PRAT作为一种特殊的内脏脂肪，不仅具有完整的血管、神经和淋巴系统 ［ 9 , 10 ， 13 ］ ，还可能诱发不同于其他VAT的全身性肾损害。PRAT分泌的细胞因子、脂肪因子等生物活性物质，可通过旁分泌或内分泌机制影响肾功能 ［ 22 ］ 。Li等 ［ 22 ］ 的研究表明，PRAT可产生瘦素，瘦素通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路途径导致肾小球毛细血管内皮的重塑和增殖；另一项对肥胖小鼠进行的研究表明，PRAT释放的TNF-α可导致肾动脉内皮细胞功能障碍，从而干扰肾小球滤过，PRAT细胞合成的TNF-α和瘦素是肾纤维化的触发因素 ［ 23 ］ 。此外，PRAT可分泌游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）进入肾脏，FFA的过度释放会诱导内皮功能障碍，表现为四氢生物蝶呤的氧化加剧、超氧化物生成增多和一氧化氮合成减少 ［ 13 ］ ，这些都可能促进了DKD的进展。
3.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的信号传导：由于肥胖、DKD和原发性高血压都与RAAS活性增强有关，因此，RAAS在PRAT参与DKD病理过程中占据重要地位，特别是通过血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）介导PRAT功能障碍的这一机制 ［ 24 ］ ：研究表明，Ang 1~7抵消了Ang Ⅱ对 db/db小鼠（一种糖尿病模型）DKD的有害影响，对这些小鼠补充Ang 1~7不仅可减少肾系膜扩张和尿白蛋白，还主要通过抑制还原型辅酶Ⅱ氧化酶介导的活性氧生成，从而减轻肾纤维化、PRAT氧化应激和炎症反应 ［ 25 ］ 。然而，关于Ang 1~7是否确实通过改善PRAT的炎症和氧化状态来进一步缓解肾功能不全，目前仍缺乏明确答案。
三、DKD常用治疗药物对PRAT的作用
（一）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂可以阻止葡萄糖在肾脏中的重吸收，进而减缓DKD的进展，此外，SGLT2抑制剂还对脂质代谢的调节产生强有力的影响，进一步促进整体健康状况的改善。动物实验研究表明，SGLT2抑制剂可增加脂肪利用（氧化）和WAT的褐变，降低PRAT诱导的炎症反应（通过激活腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息调节因子1信号通路和潜在的自噬恢复）来延缓DKD进展，这一发现为药物干预PRAT以及治疗DKD提供了新的临床思路。
1.恩格列净：Park等 ［ 26 ］ 的动物研究发现，与未给予恩格列净的糖尿病伴肥胖大鼠组相比，恩格列净治疗降低了糖尿病伴肥胖大鼠模型的PRAT，同时降低了血糖、蛋白尿、总胆固醇和甘油三酯水平，这可能与恩格列净改善内皮功能障碍有关。KKAy小鼠（葡萄糖不耐受+胰岛素抵抗+肥胖的小鼠模型）的PRAT主要由WAT构成，恩格列净在改善KKAy小鼠高血糖和葡萄糖不耐受的同时，能诱导KKAy小鼠的WAT褐变，从而增强能量消耗、降低PRAT水平并有助于减少脂肪沉积、治疗肥胖；这可能与恩格列净增加BAT特征蛋白的表达水平、改善线粒体的功能有关 ［ 27 ］ 。恩格列净还可以降低非糖尿病高血压大鼠模型的PRAT含量，展现出良好的降压、抗炎和改善代谢作用 ［ 28 ］ 。
2.达格列净：Cuatrecasas等 ［ 29 ］ 在针对肥胖的T2DM患者的研究中发现，单用二甲双胍或二甲双胍联合达格列净治疗均可以减少PRAT，但加用达格列净治疗的患者PRAT减少程度显著高于单用二甲双胍患者，同时加用达格列净显著改善患者的胰岛素抵抗。
3.依格列净：Okuma等 ［ 30 ］ 研究发现，与未给予依格列净的DKD小鼠相比，当DKD小鼠模型接受依格列净治疗6周后，尿白蛋白排泄率显著降低，经体外实验表明依格列净可减少PRAT的瘦素分泌，抑制肾小球内皮细胞的重塑；同时依格列净还抑制了PRAT的炎症反应和肾脏纤维化。
（二）胰高糖素样肽-1受体激动剂
胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）能够激动胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体，发挥肠促胰岛素的作用而产生降糖效果，同时能够改善血脂水平和降低体重及血压。研究显示，使用GLP-1RA（艾塞那肽和利拉鲁肽）治疗3个月后，糖尿病患者的平均血清糖化血红蛋白水平不仅较前降低，PRAT、VAT、SAT水平也显著降低且PRFT的减少比WC和BMI更加明显；这表明即使是接受短疗程的GLP-1RA治疗，除了降低体重和BMI外，还会引起脂肪组织的重新分布 ［ 31 ］ 。Cuatrecasas等 ［ 32 ］ 在一项针对860例肥胖患者的研究中发现，在使用利拉鲁肽治疗6个月后，PRFT减少了22.4%±4.4%，同时降低了患者的血糖、BMI、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平。Li等 ［ 33 ］ 进一步的动物试验揭示了利拉鲁肽可能通过减少PRAT、过量FFA和炎性细胞因子，同时减缓肾小球血管内皮生长因子——一氧化氮轴解耦连，从而减轻微量白蛋白尿，改善肾损伤。此外有研究还发现，利拉鲁肽显著降低了卵巢切除大鼠的PRAT等内脏脂肪含量，恢复了脂质稳态并防止体重增加 ［ 34 ］ 。
（三）盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）类药物通过阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，从而阻断其过度激活，减少炎症、氧化应激和肾脏纤维化的发生，在最近的临床试验中，强调了新型非甾体MRA类药物（非奈利酮）的保护作用，可特异性地缓解DKD患者的蛋白尿并恢复肾功能 ［ 35 ］ 。Sanz-Gómez等 ［ 36 ］ 在诱导的1型DKD大鼠模型中发现，非奈利酮除了可以降低大鼠PRAT水平和尿蛋白排泄外，还可以改善由糖尿病导致的PRAT促炎和促纤维化因子的表达，例如降低PRAT中IL-1β、IL-6、TNF-α和转化生长因子β的表达。
（四）其他药物
二甲双胍作为T2DM治疗的经典药物，可改善糖尿病大鼠模型中PRAT的水平及炎症反应，同时逆转肾脏结构性损害、纠正导致DKD的首要病理过程，这展现了其针对PRAT炎症治疗DKD的潜在价值 ［ 16 ］ 。噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）类药物治疗T2DM的机制也可能与改变脂肪的分布有关，Hammoud等 ［ 16 ］ 在高热量喂养的糖尿病大鼠模型中发现，吡格列酮降低了PRAT的脂肪细胞大小，同时改善了PRAT炎症、降低了蛋白尿等，使肾功能得以缓解。他汀类药物是临床上常用的降脂药物，在降低血脂的同时，还可以改善胰岛素抵抗，抑制肾小球肥大和肾组织纤维化，进而减少蛋白尿，延缓肾功能的进展，从而有效治疗DKD。动物实验研究表明，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀等可以减少PRAT等异位脂肪积累、减少白蛋白尿水平，还能够改善肾纤维化 ［ 37 , 38 , 39 ］ 。坎贝沙坦、替米沙坦等血管紧张素受体拮抗剂也可有效降低肥胖大鼠的PRAT水平、调节脂质代谢、降低尿蛋白，对大鼠肾脏发挥保护作用，可减缓DKD的进展 ［ 22 ， 40 ］ 。
综上所述，与其他脂肪组织相比，PRAT在DKD的预测和进展中的作用独特而重要，可作为DKD特异的标志物，早期识别并干预以减少PRAT的过度蓄积，可作为未来DKD治疗的新策略。目前有研究发现，治疗T2DM的药物如SGLT2抑制剂、GLP-1RA、TZD类药物以及二甲双胍在降糖的同时还能降低PRAT水平、改善脂质代谢、延缓DKD的进展，同时MRA、传统的他汀类降脂药也能改善PRAT的累积。PRAT作为一个新的研究焦点，为DKD的早期诊断、精准干预与有效治疗开辟了新途径，有望降低DKD的患病率、减缓疾病的进展、提高患者的治疗效果和生活质量。
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