糖尿病是与生活方式改变和人口老龄化并行的慢性疾病，最新统计数据显示中国成年人糖尿病的患病率为11.2% ［ 1 ］ 。因此糖尿病的防治至关重要，在2型糖尿病（T2DM）防治中，早期更强调规范化，近年来国内外指南和共识开始越来越强调个体化治疗 ［ 2-4 ］ ，个体化不是随意化，其实质是在规范治疗基础上根据患者实际情况更精准地治疗，是提高糖尿病防治效率的关键。在这种理念下，降糖治疗中要考虑各方面相关因素，本文将进行简要阐述。
一、医学因素
（一）糖尿病缓解概念
长期以来一直认为T2DM是一种终身性疾病，但近来越来越多的研究表明部分T2DM患者，采取强化生活方式（饮食和运动）干预、药物治疗或代谢手术均可能实现糖尿病的缓解，糖尿病的缓解无论对患者的身心健康还是社会的医疗经济都具有重要的正向意义，因此在血糖管理的过程中也应知晓和重视。
强化生活方式干预是所有T2DM缓解的基本措施，如糖化血红蛋白（HbA1c）≤目标HbA1c+0.5%，可以采取单纯生活方式干预；当目标HbA1c+0.5%<hba1c≤目标hba1c+1.5%时，除了生活方式干预可加用1种降糖药物，目标hba1c+1.5%<hba1c≤10%，可选用生活方式干预加上多种降糖药物治疗，包括二甲双胍、噻唑烷二酮、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sglt2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（glp-1ra） ［ 2 ］ ；HbA1c>10%且有高血糖或酮症则可在生活方式干预的基础上联合胰岛素治疗，这类患者中如果糖尿病为新诊断或者病程较短，短期使用胰岛素强化治疗还可提高糖尿病的缓解率 ［ 5 , 6 ］ 。对于体质指数≥32.5 kg/m 2的T2DM患者，如非手术治疗效果不佳，代谢手术可作为控制血糖及缓解T2DM的重要措施，通常术后短期内患者血糖即可降至正常；此外术后长期影响的观察研究也发现术后T2DM的缓解率高达72.3%，15年后仍有30.4% ［ 7 ］ 。
（二）降糖药物的选择
1. 超重/肥胖：体重通常可部分反映T2DM的病理生理状态，且在临床工作中较易获得，建议在T2DM患者中可参考体质指数的不同制定个体化的治疗决策。大型随机对照试验表明，使用二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）、SGLT2i和GLP-1RA等药物可以减轻体重 ［ 5 ］ 。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）对体重的影响中性。噻唑烷二酮类药物虽然不能减重，但因可增加胰岛素敏感性，在胰岛素抵抗明显的超重/肥胖患者中也常选用。2023发表的中国专家关于加强2型糖尿病个性化防治的共识做了以下推荐：体质指数24~28 kg/m 2的超重患者通常为胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损并存，健康的生活方式是关键，适度的药物和合理的糖尿病饮食辅助糖尿病治疗，各种口服降糖药和注射剂（包括GLP-1RA和胰岛素），可根据适应证和禁忌证单独或联合使用；体质指数>28 kg/m 2的肥胖患者则主要存在胰岛素抵抗，建议坚持严格的生活方式干预，以二甲双胍2.0 g/d（或最大耐受剂量）作为基础药物，在此基础上，GLP-1RA和（或）SGLT2i、噻唑烷二酮类和AGI也常被优选为联合治疗药物。对于符合手术适应证的患者，建议行代谢手术 ［ 2 ］ 。应特别强调的是，该类患者应尽量少用或不用胰岛素制剂，除非有高度必要性。
2. 动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）：目前国内外的指南均已将糖尿病合并ASCVD的药物治疗路径做了更新，优先推荐GLP-1RA和SGLT2i类药物，其通过一系列心血管结局试验（CVOT）显示可降低主要心血管不良事件，包括非致命性卒中、非致命性心肌梗死和心血管死亡的风险，包括LEADER、SUSTAIN-6、REWIDN、EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究等 ［ 8-12 ］ 。但并非所有GLP-1RA都有心血管保护作用，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽注射剂等能够降低T2DM患者主要心血管不良事件（MACE）的发生风险，而艾塞那肽和利司那肽则未被证实有心血管获益。此外研究表明，GLP-1RA的心血管保护作用与药物暴露程度相关，高稳态浓度和长效的GLP-1RA可能更显著地降低MACE的发生 ［ 13 ］ 。其他类别的一些降糖药虽然也有部分心血管获益的证据，如在PROactive试验中，吡格列酮减少了患有ASCVD或高危因素的T2DM患者的大血管疾病 ［ 14 ］ ；STOP-NIDDM试验显示，阿卡波糖可为无ASCVD的糖尿病前期患者提供心血管保护（非主要终点） ［ 15 ］ ，但缺乏前瞻性安慰剂对照的CVOT未被指南纳入该类患者的优选推荐；多项研究显示，二甲双胍可能提供心血管方面的益处。DPP-4i的CVOT研究显示其不增加MACE的发生率。目前尚无胰岛素促泌剂和胰岛素心血管获益的证据，并且应关注其带来的低血糖风险可能会增加心血管事件的发生。但对于胰岛功能较差的患者，胰岛素的应用仍必不可少，此时可考虑胰岛素联合其他具有心血管获益的药物，以最大程度降低胰岛素用量及避免低血糖的发生，胰岛素+GLP-1RA的复方制剂是不错的选择，既可以减少胰岛素的用量，又可以减少皮下注射次数。
3. 心功能不全（HF）：部分T2DM患者伴有HF，这对临床预后有很大影响，包括HF住院、全因死亡和心血管死亡。临床试验证实，SGLT2i可以降低有心血管风险的T2DM患者HF住院风险，国内外指南也均在糖尿病合并HF时优选推荐SGLT2i。DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究分别显示了达格列净和恩格列净可减少射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者心力衰竭恶化的发生率 ［ 16 , 17 ］ ，DELIVER和EMPEROR-Preserved则分别显示，达格列净和恩格列净降低了射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者心功能恶化风险，并且与是否合并T2DM无关 ［ 18 , 19 ］ 。此外，CANVAS和VERTIS心血管的研究也分别显示了卡格列净和艾拓格列净可降低T2DM患者心力衰竭的住院风险 ［ 12 ， 20 ］ 。二甲双胍可能对轻度HF有益，但GLP-1RA、DPP-4i、AGI和胰岛素对HF影响中性，噻唑烷二酮类对HF风险有加剧的可能性。
4. 慢性肾脏病（CKD）：对于糖尿病肾病（DKD）的患者，临床医师需根据肾功能选择合适的降糖药物，并且国内外指南均推荐优先考虑具有肾功能获益证据的药物，以控制血糖并延缓肾功能的下降，从而预防肾功能衰竭。目前降糖药物中SGLT2i和GLP-1RA具有明确的肾功能获益证据。研究表明，恩格列净、卡格列净及达格列净均能减少糖尿病患者主要肾脏不良结局 ［ 11 , 12 ］ 。随着研究深入显示SGLT2i对未诊断为T2DM的CKD患者也具有很好的肾脏保护作用 ［ 21 ］ 。GLP-1RA如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽也显示了其具有肾脏保护的作用 ［ 22-24 ］ 。其他种类的降糖药尚缺乏肾脏保护的证据。此外，DKD患者在降糖治疗时除了需要考虑有效性外，安全性也十分重要，如二甲双胍、磺脲类胰岛素促泌剂、AGI和DPP-4i（利格列汀外）需根据估计肾小球滤过率调整用药或者剂量，瑞格列奈因其药理作用的特点，在肾功能不全时甚至在终末期肾脏疾病患者中也可使用，但是应注意低血糖风险。噻唑烷二酮类虽然主要通过胆道排泄，在肾功能损害患者中可使用，但其有水钠潴留的风险，对DKD患者中存在心功能分级Ⅱ级以上的患者禁用。胰岛素虽然在DKD的全程都可应用，但对于肾功能不全的患者胰岛素降解和排出明显减少，可能导致体内蓄积，增加低血糖的风险，因此应密切监测血糖，及时调整药物剂量。
5. 脂肪肝：最近的证据表明，SGLT2i和GLP-1RA对脂肪肝可能具有益处，可以改善T2DM患者的肝酶水平 ［ 25 ］ 。司美格鲁肽和度拉糖肽治疗T2DM和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，可改善脂肪肝 ［ 26 , 27 ］ 。恩格列净和卡格列净可降低NAFLD患者的肝酶水平，改善脂肪肝 ［ 28 , 29 ］ 。吡格列酮可以降低肝纤维化的风险或延缓肝纤维化的发展 ［ 30 ］ 。二甲双胍可减轻脂肪肝患者的胰岛素抵抗和炎症反应。此外目前在研的双靶点激动剂胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）/抑胃肽受体（GIPR）或胰高血糖素受体（GCGR）以及三靶点激动剂GLP-1R/GIPR/GCGR除了可以控制血糖，在改善脂肪肝方面也有很大的前景 ［ 31-33 ］ ，但是国内外指南暂未对糖尿病合并脂肪肝患者进行降糖药物的优选推荐。
6. 低血糖的风险：控制血糖可减少糖尿病并发症的发生，但同时在一定程度上会增加低血糖的风险，特别在严重胰岛素缺乏的T2DM患者中更容易出现。此外老年人低血糖容易出现无感知或低血糖相关自主神经功能衰竭，危害巨大。因此对于这部分患者临床医师应避免使用低血糖风险大的药物，如胰岛素促泌剂以及胰岛素。二甲双胍、AGI、噻唑烷二酮类、DPP-4i、GLP-1RA和SGLT2i不增加低血糖的风险，单独应用一般不诱发低血糖，但和胰岛素促泌剂或胰岛素联用时则可发生低血糖。
二、患者因素
1. 个人偏好：相似疾病但是不同患者可能有非常不同的治疗优先次序和偏好，这些偏好通常涉及给药途径、不良反应、药物成本以及对保险和工作的影响。此外，患者的药物选择和治疗优先次序往往与临床医师不完全一致，这给管理带来了挑战。患者及其家属往往误解去大型综合医院可获得更多的药物、新药和“好”药，事实上，新药可能并不适合每1例患者。因此，与患者讨论他们的治疗目标非常重要，并能促进医患关系。
2. 地理因素：与西方人群相比，我国T2DM患者的体质指数略低、中心型肥胖患者比例更高、内脏脂肪增加更多、β细胞对抗胰岛素抵抗反应不足、以餐后血糖升高为主。因此，应选择控制餐后血糖良好、降低体重、有效保护β细胞功能、改善胰岛素抵抗的药物，如针对我国T2DM餐后高血糖的情况可优先选择AGI或短效胰岛素促泌剂；胰岛素起始治疗并非只选择基础胰岛素，而是可选择能够同时改善餐后血糖的预混胰岛素。此外，我国各个地区在经济水平、医疗水平和文化水平的差异可能会影响治疗，如对疾病的认识不足、诊断延迟、治疗不充分以及不遵守生活方式建议和药物治疗。因此，这些因素在降糖药物治疗中也应充分考量。
3. 性别因素：越来越多的证据表明，男性和女性之间的生理和心理差异会影响糖尿病的进展和并发症，包括坚持生活方式和药物治疗在内的治疗策略的选择和偏好在两性中都不同 ［ 34 ］ 。例如女性使用SGLT2i泌尿系统感染的风险高于男性；噻唑烷二酮类药物在女性发生体重增加、骨折和水肿的不良反应风险更高，特别是绝经后女性；女性使用GLP-1RA减重效果更好，但同时胃肠道不良反应的可能性更大。
4. 高龄和预期寿命：随着年龄的增长和预期寿命的缩短，低血糖风险增加，改善高血糖带来的相关益处减少，同时由于衰弱包括躯体衰弱（肌少症）和认知衰弱（认知功能障碍）的出现，患者的治疗方案不宜过于复杂，因此对于高龄或预期寿命较短的患者，应制订患者和临床医师都能接受的个体化血糖控制目标，以“简约治疗理念”和“去强化治疗策略”最大限度地减少危险，改善生活质量 ［ 35 ］ 。临床医师应尽可能避免使用会增加低血糖风险、使用方法过于复杂或与不良反应风险较大相关的药物。如对有合并症的老年人应强调“异病同治”，减少降糖药物的种类和数量。如之前所述，SGLT2i和GLP-1RA既可以降糖，又有心肾保护作用，在合并心肾功能疾病的患者中可优选。胰岛素使用时应强调“去强化”，对必须使用胰岛素的患者，可使用基础胰岛素+GLP-1RA的复方制剂、双胰岛素、基础胰岛素联合口服药代替多针胰岛素注射。
5. 糖尿病病程：DCCT/EDIC和UKPDS研究都显示了代谢记忆效应，即早期强化治疗产生的益处在控制结束后持续几十年 ［ 36 ］ ，因此，在糖尿病早期，可采用胰岛素强化治疗或者多种降糖药联合应用使血糖尽快达标。但随着时间的推移，合并症可能会出现，治疗的风险和负担也随之增加，血糖控制目标应该重新评估，避免因强化降糖导致低血糖风险及住院风险增加，需平衡风险和收益。
三、社会心理因素
1. 社会因素：社会支持也是糖尿病治疗时需要考量的因素。如没有足够的经济或者医保支持可能会影响患者使用价格相对较高的药物，对于这部分患者更应该强调生活方式干预的重要性，减少使用药物的成本；没有家庭成员的看护和陪伴，患者可能无法自行注射治疗或进行足够的血糖监测，这类患者应尽量选用口服降糖药或者减少注射类药物的次数，若需要频繁监测血糖调整治疗方案，可考虑使用动态血糖监测设备；没有相关医务人员的健康教育，患者可能无法正确地认识疾病，可推荐患者主动至内分泌专科进行咨询，或者关注糖尿病相关公众号了解更多知识；居住地附近的医院没有内分泌科或者种类齐全的降糖药物，患者可能无法接受更专业和合适的治疗，这种情况下建议专科医师根据附近医院的药物种类为患者制定合适的降糖方案，患者平时可至附近医院进行配药，但应定期至专科医院随访。临床医师应尽量根据患者的社会背景选择合适的治疗方案，以实现血糖控制。
2. 心理因素：随着经济的快速发展，生活压力逐渐增加，越来越多的心理问题也随即产生，心理问题在T2DM患者中很常见，包括抑郁症、认知障碍和其他精神疾病。此类患者可能存在血糖控制不稳定或因体重增加而产生心理压力等情况，这显然会影响医师的治疗抉择，因此更需要个体化的治疗方案，医师不仅需要制订合理的降糖方案，还需在降糖过程中确保提供适当的心理治疗和支持服务。对打针的恐惧也是T2DM患者使用注射类药物治疗的常见障碍，如果患者需要进行注射类药物治疗（如胰岛素、GLP-1RA），医师需探索这些恐惧和焦虑源于什么，如患者担心胰岛素使用后会上瘾、不能停药；GLP-1RA使用后胃肠道不良反应大；注射类药物长时间使用会导致皮下脂肪增生或萎缩；因工作原因注射类药物存放或注射不方便等。针对这些问题医师应做好宣教，如胰岛素及GLP-1RA使用的必要性及持续时间，药物注射的正确操作及存放方法，从而消除有关其使用的任何误解，提高药物使用的依从性。
四、科技因素
近些年来分子生物学技术的发展也为糖尿病的治疗提供了新的机会。如药物基因组学发现SLC30A8中的无义突变对T2DM具有保护作用，可以通过下调SLC30A8赋予无义变异从而降低T2DM的风险 ［ 37 ］ 。此外，有研究表明两个CFH基因的Y402H变体拷贝和两个LOC387715基因的A69S变体拷贝的患者，年龄相关性黄斑病变的风险可增加50倍 ［ 38 ］ ，吸烟会成倍增加这种风险，因此具有Y402H/A69S基因型的人更应该积极戒烟。以上均说明分子生物学技术的进步在糖尿病个体治疗中至关重要。
对于容易和T2DM混淆的单基因糖尿病应积极注意鉴别，方可精准治疗，如通过测定青少年的成人起病型糖尿病（MODY）患者基因突变的位点可指导患者合理用药，葡萄糖激酶基因突变的MODY（GCK-MODY）患者通常不需要任何治疗（妊娠期间除外），而肝细胞核因子1A基因突变的MODY（HNF1A-MODY）或肝细胞核因子4A基因突变的MODY（HNF4A-MODY）患者通常对磺脲类药物治疗表现出极好的反应。此外，靶向小非编码RNA也有望指导糖尿病的管理，如有研究显示靶向tRF-3001a可改善糖尿病视网膜视觉功能 ［ 39 ］ 。
五、展望
基因组学的发展为单基因糖尿病的个体化治疗提供了依据，但由于T2DM的发病机制及治疗反应存在遗传变异性，T2DM的个体化治疗仍存在挑战。近些年随着基因测序价格的下降、多组学的发展以及一些大型糖尿病研究联盟Go-T2D、T2D-GENES和DIAGRAM的增多使得T2DM的个体化治疗有了更多可能，建立人群队列研究、生物样本库、预测及验证模型的基础上结合大数据分析，将会为寻找新的遗传标志物及开展精准防治提供新的思路。此外，跨学科合作如医工结合，可以通过人工智能技术建立多种医学模型，也有望推动糖尿病个体化防治的进展。
综上，T2DM是一种复杂的、异质性高的疾病，其遗传风险因素、潜在致病机制和临床特征存在很大差异，因此在给予降糖药物治疗时建议对医学、患者、社会心理和科技等多方面因素进行充分考量，制订个体化、精准化的治疗方案。
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