糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）和肌少症之间存在潜在的相互促进作用。胰岛素抵抗、内皮功能障碍、慢性非特异性炎症是两者共同的发病机制，DKD中常见的蛋白质能量消耗会引起肌肉质量的下降，而肌肉因子介导的多种信号通路也可以影响DKD的发展。两种疾病均会严重影响患者的生活质量、增加与之相关的死亡率。深刻理解造成两者之间恶性循环的病理生理机制，以及各自治疗方法对对方的影响，有助于临床上制定可行的干预措施，以改善潜在不良后果。本文主要从DKD与肌少症相互影响的病理生理机制、DKD的治疗药物对肌少症的影响，以及肌少症的防治措施对DKD的影响等方面探讨DKD和肌少症的相关性。

一、DKD

DKD亦称糖尿病肾脏疾病，是指由糖尿病引起的肾脏病变。在排除其他原发性、继发性肾小球疾病与系统性疾病情况下，明确糖尿病为尿蛋白、肾功能变化的病因，并符合以下情况之一者，可诊断为DKD：（1）随机尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h，且在3~6个月内重复检查尿白蛋白/肌酐比值或尿白蛋白排泄率，3次中有2次达到或超过上述临界值，排除感染等其他干扰因素；（2）估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 ml·min ^-1·（1.73 m ²） ^-1 3 个月以上；（3）肾活检符合DKD病理改变。我国约20%~40%的糖尿病患者合并DKD，DKD现已成为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和终末期肾病的主要原因 ^［ 1 ］ 。

二、肌少症

肌少症，或称肌肉减少症，是一种以骨骼肌质量下降为特征的疾病 ^［ 2 ］ 。国际肌少症工作组将肌少症定义为，与增龄相关的进行性、全身肌量减少和（或）肌强度下降或肌肉功能减退。欧洲老年人肌少症工作组认为，若满足肌肉力量下降，即为可疑肌少症，若同时满足肌肉力量下降以及肌肉重量下降，即为肌少症，若肌肉力量、肌肉重量和身体活动能力三项标准均满足，即为严重肌少症 ^［ 2 ］ 。肌少症与活动障碍、跌倒、低骨密度及代谢紊乱密切相关，是老年人生理功能逐渐减退的重要原因和表现之一，肌少症会影响老年人的生活质量，增加死亡率。

三、DKD与肌少症

DKD与肌少症存在明显的相关性 ^［ 3 ］ 。源自日本的回顾性队列研究表明，肌少症会增加2型糖尿病患者蛋白尿进展的风险 ^［ 4 ］ 。此外，基于我国台湾地区民众健康保险研究数据库的队列研究显示，合并肌少症比无肌少症的糖尿病患者更易出现严重的肾功能不全 ^［ 5 ］ 。反之亦然，DKD患者肌少症的发生率明显高于无DKD的糖尿病患者 ^［ 6 ］ 。

四、DKD与肌少症相互影响的病生机制

（一）胰岛素抵抗

胰岛素能够促进人体肌肉蛋白合成，抑制其分解代谢，同时，它对于足细胞活力和肾小管功能至关重要。胰岛素抵抗在DKD患者中十分常见，它会引起骨骼肌萎缩，参与肌少症发生发展 ^［ 7 ］ ，而肌少症时肌肉萎缩与肌肉质量的下降进一步加重机体的胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。

新诊断的1型糖尿病患者，在没有胰岛素抵抗时几乎不存在DKD的组织学改变；而在2型糖尿病前期，部分患者肾脏已经出现了DKD的相应特征。源自日本人群的纵向研究显示，外源性胰岛素的使用与患者骨骼肌质量的变化正向相关，胰岛素治疗后，糖化血红蛋白下降1%组的骨骼肌质量、步速均明显增加 ^［ 8 ］ 。胰岛素可以调节磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路，提高哺乳动物雷帕霉素复合物（mammalian target of rapamycin complex，mTORC）1的活化水平，从而磷酸化mTORC1下游的各种底物来促进肌肉中蛋白质的合成 ^［ 7 ］ 。

叉头框蛋白O（forkhead box protein O，FOXO）是Akt的下游因子，FOXO家族在介导胰岛素信号传导通路参与细胞分化和能量代谢中有至关重要的作用。FOXO的亚型可以通过不同的途径在肌少症中发挥作用，FOXO1可抑制mTORC水平，导致肌生长抑制素水平升高，从而导致肌源性分化异常；FOXO3通过激活自噬和泛素蛋白酶从而促使骨骼肌蛋白的降解；FOXO4抑制肌肉祖细胞增殖，致使肌肉萎缩 ^［ 7 ］ 。胰岛素抵抗时，FOXO靶基因的活性显著增加，例如生长停滞和DNA损伤诱导蛋白45α基因，可直接介导骨骼肌萎缩并引起肌肉衰减。

骨骼肌是胰岛素的重要靶器官之一，也是机体摄取血糖、调节血糖水平和参与能量代谢的主要器官，负责80%以上的由胰岛素介导的葡萄糖摄取，在胰岛素抵抗的发病中起重要作用。肌肉萎缩与肌肉质量的下降将进一步加重机体的胰岛素抵抗，可能加重DKD与肌少症的发展。

（二）内皮功能障碍

内皮功能障碍可能是DKD与肌少症的共同发病机制。慢性高血糖通过代谢失调、活性氧产生、多元醇途径激活和晚期糖基化终产物形成，引起内皮功能障碍，导致一氧化氮合酶表达降低以及白蛋白的通透性增加，从而引起微量白蛋白尿，导致DKD的进展。内皮功能障碍也会导致足细胞、系膜细胞及肾小管上皮细胞的功能损伤，在高血糖条件下，肾小球内皮细胞通过干扰多种信号通路，如转化生长因子-β1/Wnt/β-catenin通路、转化生长因子-β/Smad通路等引起足细胞功能障碍 ^［ 9 ］ ；此外，高糖诱导内皮细胞分泌大量携带circRNA的外泌体，刺激系膜细胞增殖并促进肾纤维化的发展；损伤的内皮细胞异常分泌肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白、细胞外囊泡、Kruppel样因子，可以引起肾小管上皮细胞结构和功能不同程度的变化 ^［ 10 ］ 。内皮功能障碍还是肌少症的一种可能机制：（1）内皮功能障碍引起骨骼肌的微循环损伤，阻碍肌肉的再生 ^［ 11 ］ ；（2）内皮功能障碍导致组织灌注不足和营养不良，从而减少骨骼肌蛋白的合成 ^［ 12 ］ ；（3）内皮功能障碍损害心血管健康，表现为肌无力以及身体机能不佳 ^［ 11 ］ 。

（三）慢性非特异性炎症

慢性低度炎症是由炎症因子介导的一种慢性、亚临床性、非特异性免疫介导的炎症。慢性低度炎症被认为是DKD进展的主要机制之一。此外，慢性低度炎症可直接诱导肌肉萎缩，也可通过抑制胰岛素信号传导间接影响肌肉蛋白质合成。研究发现，许多炎症因子与DKD密切相关，DKD患者的肾组织中炎性细胞因子、趋化因子和生长因子的表达明显增加。源自临床资料的meta分析也表明，肌肉力量和肌肉质量与循环炎症标志物如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白水平负性相关 ^［ 13 ］ 。

1.TNF-α：与正常糖耐量或不伴有肾病的糖尿病个体相比较，DKD患者血清及尿液中的TNF-α水平明显升高，并且高水平的TNF-α与DKD的发生发展有关。TNF-α可以通过多种途径促进肌肉萎缩、引起肌少症：（1）TNF-α通过蛋白水解泛素-蛋白酶体途径上调核因子κB，减少肌肉中蛋白质合成、促进分解 ^［ 14 ］ ；（2）TNF-α通过Caspase-8/Caspase-3/GSDME介导细胞焦亡，促进肌少症的发生发展 ^［ 15 ］ ；（3）TNF-α通过自分泌和旁分泌来调节肌源性干细胞-卫星细胞的数目及功能。当肌肉受到损伤时，卫星细胞增殖、分化并与现有的肌纤维融合，从而替换或修复受损的细胞。炎症产生的TNF-α会导致肌肉质量下降，卫星细胞数目减少，从而促进肌少症的发展。

2.IL-6：IL-6由内皮细胞、白细胞、脂肪细胞和系膜细胞产生，与肾小球内皮通透性改变、系膜增殖、纤连蛋白表达增加以及肾小球基底膜增厚有关。DKD患者IL-6水平上升，并且其升高水平与蛋白尿的严重程度相一致。目前研究认为IL-6对骨骼肌具有双重作用。一方面，IL-6在运动和肌肉收缩时释放，通过自分泌或旁分泌方式发挥作用，参与肌肉生长、肌肉生成以及能量代谢调节相关的合成代谢途径 ^［ 16 ］ 。另一方面，高水平的IL-6可以通过激活酪氨酸蛋白激酶/信号传导与转录激活因子3通路促进蛋白质分解，加重骨骼肌萎缩 ^［ 17 ］ 。

（四）蛋白质能量消耗

国际肾脏营养与代谢学会于2007年提出了蛋白质能量消耗的概念，用以描述CKD患者的营养和代谢紊乱状态。蛋白质能量消耗由高分解代谢状态、尿毒症毒素、营养学和炎症引起，在CKD患者中极为常见，尤其是当eGFR<45 ml·min ^-1·（1.73 m ²） ^-1时，并与死亡率密切相关。其特征是同时失去全身蛋白质和能量储存，最终导致肌肉和脂肪量减少以及恶病质。

体内蓄积的尿毒症毒素，如甲基乙二醛、硫酸吲哚醇，会引起肌肉萎缩、肌肉质量下降，导致肌少症的发生发展。甲基乙二醛会降低C ₂C ₁₂成肌细胞的活力，诱导肌肉萎缩、炎症、纤维化及氧化应激相关基因的表达，并通过诱导线粒体形态改变和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）含量降低使成肌细胞内代谢改变，引起肌少症的发生 ^［ 18 ］ 。临床研究表明，血浆中的硫酸吲哚醇与CKD患者的骨骼肌质量呈负相关，硫酸吲哚醇在肌肉中蓄积，会减少三羧酸循环中ATP的产生，导致肌细胞的死亡。此外，硫酸吲哚醇还通过下调肌源性因子6/生肌调节因子4和Myh2的表达来抑制肌肉细胞分化 ^［ 19 ］ 。

代谢性酸中毒（表现为低血清碳酸氢盐）是CKD的一种常见并发症，也常见于DKD终末期，因尿净排酸的正常机制失效而发生，主要是由于近端小管中铵生成受损导致。DKD合并的Ⅳ型肾小管酸中毒或低肾素性低醛固酮血症时可引起肾单位氢离子排泄的额外缺陷，加剧酸碱紊乱。慢性代谢性酸中毒常会加速肌肉的退化，导致肌肉萎缩。此外，代谢性酸中毒会钝化肌肉葡萄糖摄取，并干扰胰岛素对蛋白质分解的抑制作用，从而导致肌少症的发生。

（五）肌肉因子对DKD的影响

骨骼肌具有分泌功能，分泌的肌肉因子如肌肉生长抑制素、IL-6、鸢尾素、成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）等，除了参与骨骼肌的生长代谢，对DKD的发生发展也有着重要影响。2010年Pedersen ^［ 20 ］ 将由肌肉产生、表达和释放并发挥自分泌、旁分泌或内分泌作用的细胞因子或其他肽定义为“肌肉因子”。肌肉因子介导的多种信号通路可以影响肾脏疾病期间的细胞代谢重生和纤维化。

1.肌肉生长抑制素：肌肉生长抑制素是转化生长因子β超家族成员之一，可通过自分泌或旁分泌信号负向调节骨骼肌的生长发育 ^［ 16 ］ 。肌肉生长抑制素磷酸化Smad2和Smad3蛋白、增加肌肉特异性环指蛋白1和Atrogin-1，从而抑制肌肉分化和增加蛋白质降解。在细胞实验中，肌生长抑制素上调纤连蛋白和Smad2/3的磷酸化，促使DKD肾小管纤维化 ^［ 21 ］ 。

2.鸢尾素：鸢尾素是骨骼肌响应运动而分泌的肌因子，它可以通过PI3K/Akt途径改善D-半乳糖诱导的骨骼肌纤维化。在小鼠模型中，鸢尾素通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活来恢复足细胞的自噬，从而减轻肾小球损伤和白蛋白尿 ^［ 22 ］ 。

3.FGF21：FGF21是成纤维细胞生长因子家族中的一员，主要表达于肝脏、脂肪细胞、胰腺和肌肉组织中，是一种糖脂代谢调节剂。体外实验证明，骨骼肌在受到电刺激后激活PI3K/Akt/mTOR信号通路的细胞外ATP，从而表达和分泌FGF21。一项对2型糖尿病患者的前瞻性研究发现，随访期间eGFR下降的患者血清FGF21水平明显高于未下降的患者，且基线FGF21水平与eGFR变化呈负相关 ^［ 23 ］ 。FGF21可通过激活Akt/MDM2/p53信号通路并抑制DKD小鼠肾脏中TGF-β/Smad2/3通路介导的上皮间质转化来显著延缓肾小管间质纤维化 ^［ 24 ］ 。

五、DKD治疗用药对肌少症的影响

（一）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i）通过抑制肾脏葡萄糖重吸收发挥降糖作用。具体而言，这类药物通过阻断钠-葡萄糖共转运蛋白2来抑制早期近端卷曲小管内葡萄糖和钠的肾脏共转运，从而增加葡萄糖排泄率，降低血糖。在 db/db小鼠模型中发现，SGLT2i可以减缓DKD的进展，并改善相关的组织学特征（系膜基质积累、肾小球肿大和间质纤维化）。多项大型临床试验已证明，长期使用SGLT2i可以延缓eGFR下降、减少终末期肾病发生率、降低因心肾原因而死亡的风险。SGLT2i已被证明可以增加骨骼肌葡萄糖摄取并降低骨骼肌的胰岛素抵抗 ^［ 25 ］ 。动物研究显示，SGLT2i不仅会改善 db/db小鼠的脂肪酸代谢，降低脂毒性还会增加小鼠的骨骼肌重量和握力，延缓肌少症 ^［ 26 ］ 。卡格列净可以诱导胰岛素样生长因子-1的表达，防止肌肉质量损失，部分恢复肌肉的收缩力，提示SGLT2i对肌少症有一定的预防作用 ^［ 26 ］ 。然而，源自临床研究的meta分析却显示，SGLT2i会引起骨骼肌质量的减少，可能会增加肌少症的发病风险 ^［ 27 ］ 。这种动物试验与临床研究结果之间的不一致可能归因于物种的不同或者药物处理时间上的差异，需要进一步探讨。

（二）胰高糖素样肽-1受体激动剂

胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）可减缓胃排空，抑制胰高糖素分泌并增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌。REWIND等多项大型研究及meta分析证实，GLP-1RA可以预防新发大量白蛋白尿，减少尿白蛋白排泄，减慢eGFR随着时间推移下降的速度 ^［ 28 ］ 。因而GLP-1RA被推荐为DKD优选治疗用药。

在动物模型中，GLP-1RA可以因其对骨骼肌中葡萄糖利用的胰岛素样作用使骨骼肌获益 ^［ 25 ］ 。GLP-1RA被证明可以增强糖尿病大鼠骨骼肌中的葡萄糖转运，并通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶激活促进骨骼肌中的葡萄糖摄取 ^［ 25 ］ 。此外，GLP-1RA会抑制肌肉生长抑制素和肌肉萎缩因子，并通过胰高糖素样肽-1受体介导的信号通路增强肌源性因子来改善肌肉萎缩 ^［ 28 ］ 。在临床研究中，利拉鲁肽被证实与超重和肥胖的2型糖尿病患者的骨骼肌指数增加有关 ^［ 25 ］ 。艾塞那肽可以增加2型糖尿病患者的鸢尾素水平 ^［ 25 ］ 。

（三）非奈利酮

非奈利酮是一种选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，可降低DKD患者肾脏疾病的进展和发生心血管事件的风险。与安慰剂相比，非奈利酮可降低DKD患者的尿白蛋白/肌酐比值，并减缓eGFR下降的速度。骨髓盐皮质激素受体信号传导对急性和慢性损伤中骨骼肌修复起重要作用 ^［ 29 ］ 。在盐皮质激素受体敲除的小鼠模型中，表达C-C基序趋化因子受体2的巨噬细胞水平降低，导致正常肌肉急性损伤后出现持续的肌纤维损伤 ^［ 29 ］ 。肌源性前体细胞可以在肌肉损伤后分化为肌成纤维细胞，从而促进纤维化的发展，而纤维化会干扰受伤骨骼肌的功能恢复。非奈利酮具有直接的抗纤维化特性，使肌成纤维细胞和胶原沉积减少。在杜氏肌营养不良症小鼠模型中，非奈利酮处理后可以显著改善受试鼠肌力，而对照组小鼠肌力则低于基线测量值 ^［ 30 ］ ，推测非奈利酮可能延缓肌少症的发生发展，但仍需大型临床研究予以证明。

六、肌少症的防治措施对DKD的影响

（一）运动

运动不仅对改善肌少症是必不可少的，而且可能有助于延缓DKD的进展。运动可增强CKD患者卫星细胞的胰岛素样生长因子-1/Akt/mTOR信号传导，从而减少肌肉损失。对于非透析的CKD患者，有氧运动联合抗阻运动，比单独进行有氧运动更能增加肌肉质量和力量 ^［ 31 ］ 。抗阻运动可以改善DKD患者的葡萄糖稳态，下调促炎因子和纤维化蛋白水平，减缓eGFR的下降 ^［ 32 ］ 。在糖尿病大鼠模型中，有氧运动可通过鸢尾素/单磷酸腺苷活化蛋白激酶途径减轻白蛋白尿、肾小球肥大，减少胶原Ⅳ、纤连蛋白在肾小球中的表达，并降低肾脏的炎性标志物的水平 ^［ 33 ］ 。

（二）蛋白质补充

肌少症患者需要摄入足够的蛋白质，当摄入蛋白质<1 g·kg ^-1·d ^-1会对老年人的肌力产生负面影响 ^［ 34 ］ 。然而，相较于低蛋白饮食而言，高蛋白饮食的肾病患者进展为终末期肾病的风险显著升高。低蛋白饮食是延缓DKD进展的重要措施，限制膳食蛋白质摄入量可以改善氮质血症、骨和矿物质疾病和酸中毒，减缓肾脏疾病的进展、减少终末期肾病发生率、降低死亡率。低蛋白饮食可以通过减少mTORC1活性来恢复自噬，从而减少肾小管-间质损伤、炎症以及肾纤维化。《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》建议，DKD-CKD G1~2蛋白质摄入量为0.8 g·kg ^-1·d ^-1，DKD-CKD G3~5非透析患者蛋白质摄入量为0.6 g·kg ^-1·d ^-1，同时补充复方α-酮酸，DKD-CKD G5透析患者蛋白质摄入量为1.0~1.2 g·kg ^-1·d ^{-1［ 35 ］} 。然而，低蛋白饮食往往会导致营养不良，进而导致肌肉萎缩等不良事件。在低蛋白饮食的CKD大鼠模型中，补充酮酸可改善肌肉萎缩、氧化损伤和线粒体功能障碍 ^［ 31 ］ 。因此对于长期采用低蛋白饮食的DKD患者，可以通过补充必需氨基酸（α-酮酸）和一些微量元素来预防营养不良。

（三）维生素D及其类似物补充

维生素D不足和缺乏在人群中普遍存在。英国的前瞻性研究发现，未补充维生素D的低25（OH）D组受试者，5年内肌肉力量下降更为严重 ^［ 36 ］ 。因而在维生素D缺乏的个体中，补充维生素D对于增加肌肉强度有重要意义。慢性腰痛患者的椎旁肌肉活检显示，补充维生素D可能通过胰岛素样生长因子-1/Akt/FOXO3途径预防肌肉萎缩。1，25（OH） ₂D ₃及其类似物可以通过抑制肾素-血管紧张素系统，减少实验动物的肾脏炎症和纤维化，保存足细胞，减少白蛋白尿和肾小球硬化。一项双盲随机对照研究证实，每月肌肉注射维生素D 50 000 U，持续6个月，可降低DKD患者的尿白蛋白、血清肌酐和肾素水平 ^［ 37 ］ 。一项前瞻性研究显示，合并有微量白蛋白尿及维生素D缺乏的1型糖尿病患者每日口服0.25 μg骨化三醇6个月后，尿白蛋白排泄量显著下降。

综上所述，肌少症是一种以骨骼肌质量下降为特征的疾病，对老年人的生活质量造成严重的负面影响。DKD和肌少症密切相关，两者存在一些共同的病理机制，如胰岛素抵抗、内皮功能障碍、慢性非特异性炎症，DKD中常见的蛋白质能量消耗会引起肌肉质量的下降，肌少症时通过肌肉因子介导的多种信号通路也可以影响DKD的发展，两者相互促进，造成恶性循环。DKD的一些新型治疗药物如SGLT2i、GLP-1RA、非奈利酮等，会对患者的肌肉质量、肌力产生不同的影响。反之，针对肌少症的干预措施，如高蛋白质饮食会加重DKD的进展。因此，针对DKD合并肌少症患者的治疗需要综合考量，权衡利弊，以提高患者的生活质量和生存率。